在周瑜麾下任功曹、曾献连环计破曹操的庞统护送周瑜的遗体回到吴县（苏州）安葬，治丧毕，庞统遵周瑜病中嘱咐拜见了吴主孙权，孙龙谓其言狂，不予重用，庞统其斟酌再三，决定转投刘备。

建安十五年（210），庞统转投刘备，刘备于是召见庞统，与之畅谈后方知庞统就是司马徽所荐之凤雏，器重之，立即季任庞统为治中从事，与诸葛亮并为军师中郎将。不久，益州牧刘璋派人请刘备去入蜀帮助讨伐治的张鲁。庞统对刘备说：“荆州荒残，人物殚尽，东有吴孙，北有曹氏，鼎足之计，难以得志，今益州国富民强，户口百万。四部兵马，所出必具，宝货无求于外，今可权以定大事”。刘备辩道：“今指与吾为水火者，曹操也，操以急，吾以宽；操以暴，吾以仁；操以橘，吾以忠，每与操反，事乃可成耳，今以小故而失信于天下者，吾所不取也。”庞统再劝言说：“权变之时，固非一道所能也。兼弱攻昧，五伯之事。逆为人利耳。”刘备听从了庞统的建议，留诸葛亮、关羽等守荆州，亲率军队进入益州，庞统亦随往。

建安十六年(211)，刘备军至涪县(今绵阳市)与刘璋相会，庞统与刘备献计说："借此机会逮捕刘璋，则将军无用兵之劳而坐定一州。" 刘备以"恩信未著"而未采纳。刘璋回返成都，刘备率军北上驻于葭萌关(今广元昭化)，"不收张鲁，厚树恩德以收众心。"

建安十七年（212），曹操攻吴，孙权请刘备回荆州相助。庞统再次向刘备献上、中、下三策说：“暗中挑选精兵，昼夜兼程，直攻成都，刘璋既缺乏军事才能，又一直没有防备，大军猛然杀到，一举平定益州，这是上策；杨怀、高沛是刘璋的名将，各统强兵，据守白水关（今青川县境），先派使者告诉他说荆州发生了紧急情况，将回去救援，同时让我军收拾零行装，做好回荆州的模样，杨怀、高沛必定带少量人马前来相送，借此机会将二人杀死，再进前吞并他们的人马，回军进攻成都，这是中策；返回白帝城，出动荆州兵力，慢慢攻打益州，这是下策。如果犹豫不决，将会陷入困境，难以持久。刘备采纳了庞统的中策，命黄忠、卓膺部署兵力南下，杀向刘璋，自已且径直赶到白水关诱杀了杨怀、高沛，将白水关守军将士妻儿作为人质，带领本部人马和白水关守军回头与黄忠会合。杀向成都。所过之处全部攻克。打下涪县后，刘备举行盛大的宴会，置酒作乐。宴饮间，刘备向庞统说：“今天这场聚会，真可以说是快乐啊！“庞统见刘备刚刚取得一点胜利便忘乎所以，于是答道：“进攻别人的辖境而把这当成一咱快光，恐怕算不上仁者之兵了。”当时刘备已有醉意，对庞统发怒说：“周武王伐商纣，军队前歌后舞，难到不算仁者吗？对你即刻出去！”庞统遂退席。刘备见庞统离去，冷静一想似觉欠妥，于是又派人将庞统请回。庞统归座后，不表示歉意，自饮自吃若无其事，刘备问道：“刚才的谈话，是谁不对？”庞统回答说：“主臣都不对，”刘备不禁大笑，主臣和好晏饮如初。

建安十八年（公元213年）夏，刘备攻下涪县后便向绵竹（今鹿头山西麓德阳市旌阳区袁家乡境）进发，军队过孱亭（今罗江县）至鹿头山绵竹关，绵竹守将吴懿、李严投降，刘备轻而易举的占领了绵竹。
刘备取得绵竹后，以绵竹为大本营，一边攻打雒城（今广汉市），一边分兵平定益州下属各县。在攻打雒城的战斗中，刘璋之子刘循与大将张任守城不出。

建安十九年（公元214年）四月，庞统再次率众攻城，被守城的兵将用乱箭射死，时年三十六岁。
刘备见军师阵亡，退回绵竹，将庞统安葬在鹿头山（今祠墓所在地）。
刘备葬庞统后，召诸葛亮、张飞、赵云率军沿长江而上，定江州（今重庆市）、江阳（今泸州市）、巴西（今阆中市），留关羽守荆州。夏五月，雒城被攻破，刘备回军包围成都，刘璋出降。
刘备取得成都后，对庞统之死十分痛惜，只要一说到庞统就泪流满面。刘备称帝后，追赐庞统为关内侯，谥号“靖侯”，并于墓前建祠，祠成，诸葛亮代表刘备亲为祭祀。